Penyakit Graves

Pendahuluan

Penyakit Graves merupakan penyakit kelenjar tiroid yang sering dijumpai dalam praktek sehari-hari. Tanda dan gejala penyakit Graves yang paling mudah dikenali ialah adanya struma (hipertrofi dan hiperplasia difus), tirotoksikosis (hipersekresi kelenjar tiroid/ hipertiroidisme) dan sering disertai oftalmopati, serta -meskipun jarang- disertai dermopati. Selain penyakit Graves, yang merupakan penyebab paling sering, penyebab lain tirotoksikosis ialah struma multinodosa toksik, adenoma toksik, tiroiditis, dan pemberian obat-obatan.

Patogenesis penyakit Graves sampai sejauh ini belum diketahui secara pasti. Namun demikian, diduga faktor genetik dan lingkungan ikut berperan dalam mekanisme -yang belum diketahui secara pasti- meningkatnya risiko menderita penyakit Graves. Berdasarkan ciri-ciri penyakitnya, penyakit Graves dikelompokkan ke dalam penyakit autoimun, antara lain dengan ditemukannya antibodi terhadap reseptor TSH (Thyrotropin Stimulating Hormone – Receptor Antibody /TSHR-Ab) dengan kadar bervariasi.

Pengobatan penyakit Graves idealnya ditujukan langsung pada penyebabnya. Tetapi, mengingat dasar penyakit Graves adalah penyakit autoimun yang belum diketahui pasti penyebabnya, maka pengobatan penyakit Graves dilakukan melalui berbagai pendekatan, yaitu merusak/mengurangi massa kelenjar tiroid, menghambat produksi dan pengeluaran hormon tiroid serta mengeliminasi efek hormon tiroid di perifer, sekaligus menekan proses autoimun.

Diagnosis

Penyakit Graves mulai dipikirkan apabila terdapat pembesaran kelenjar tiroid difus disertai tanda dan gejala ke arah tirotoksikosis. Untuk memastikan diagnosis, diperlukan pemeriksaan TSH dan T4-bebas dalam darah. Pemeriksaan TSH sangat berguna untuk skrining hipertiroidisme, karena dengan peningkatan sekresi hormon tiroid yang sedikit saja, sudah akan menekan sekresi TSH. Pada stadium awal penyakit Graves, kadang-kadang TSH sudah tertekan tetapi kadar T-4 bebas masih normal. Pada keadaan demikian, pemeriksaan T-3bebas diperlukan untuk memastikan diagnosis T-3 toksikosis. Apabila dengan pemeriksaan fisis dan laboratorium belum juga dapat menegakkan diagnosis penyakit Graves, dapat dilakukan pemeriksaan lanjutan dengan tes supresi tiroksin.

Manifestasi Klinis

Penyakit Graves umumnya ditandai dengan pembesaran kelenjar tiroid/ struma difus, disertai tanda dan gejala tirotoksikosis dan seringkali juga disertai oftalmopati (terutama eksoftalmus) dan kadang-kadang dengan dermopati. Manifestasi kardiovaskular pada tirotoksikosis merupakan gejala paling menonjol dan merupakan karakteristik gejala dan tanda tirotoksikosis.

Gejala tirotoksikosis yang sering ditemukan:

• Hiperaktivitas, iritabilitas
• Palpitasi
• Tidak tahan panas dan keringat berlebih
• Mudah lelah
• Berat badan turun meskipun makan banyak
• Buang air besar lebih sering
• Oligomenore atau amenore dengan libido berkurang

Tanda tirotoksikosis yang sering ditemukan:

• Takikardi, fibrilasi atrial
• Tremor halus, refleks meningkat
• Kulit hangat dan basah
•  Rambut rontok

Pada pasien dengan usia yang lebih tua, sering tanda dan gejala khas tersebut tidak muncul akibat respons tubuh terhadap peningkatan hormon tiroid menurun. Gejala yang dominan pada usia tua adalah penurunan berat badan, fibrilasi atrial, dan gagal jantung kongestif.

Oftalmopati pada penyakit Graves ditandai dengan adanya edema dan inflamasi otot-otot ekstraokular dan meningkatnya jaringan ikat dan lemak orbita. Peningkatan volume jaringan retrobulber memberikan kontribusi besar terhadap manifestasi klinis oftalmopati Graves.

Mekanisme kelainan mata pada penyakit Graves sampai saat ini belum diketahui secara pasti. Tetapi mengingat hubungan yang erat antara penyakit Graves dengan oftalmopati, diduga keduanya berasal dari respons autoimun terhadap satu atau lebih antigen di kelenjar tiroid atau orbita. Sebagian peneliti melaporkan bahwa reseptor TSH-lah yang menjadi antigen dari respons autoimun keduanya. Tetapi sebagian yang lain melaporkan adanya antigen lain di orbita yang berperan dalam mekanisme terjadinya oftalmopati, sehingga dikatakan bahwa penyakit Graves dan oftalmopati Graves merupakan penyakit autoimun yang masing-masing berdiri sendiri. Oleh karena itu kelainan mata pada penyakit Graves dapat timbul mendahului, atau bersamaan, atau bahkan kemudian setelah penyakit Graves-nya membaik.

Pemeriksaan Laboratorium

Untuk dapat memahami hasil-hasil laboratorium pada penyakit Graves dan hipertiroidisme umumnya, perlu mengetahui mekanisme umpan balik pada hubungan (axis) antara kelenjar hipofisis dan kelenjar tiroid. Dalam keadaan normal, kadar hormon tiroid perifer, seperti L-tiroksin (T-4) dan tri-iodo-tironin (T-3) berada dalam keseimbangan dengan thyrotropin stimulating hormone (TSH). Artinya, bila T-3 dan T-4 rendah, maka produksi TSH akan meningkat dan sebaliknya ketika kadar hormon tiroid tinggi, maka produksi TSH akan menurun.

Pada penyakit Graves, adanya antibodi terhadap reseptor TSH di membran sel folikel tiroid, menyebabkan perangsangan produksi hormon tiroid secara terus menerus, sehingga kadar hormon tiroid menjadi tinggi. Kadar hormon tiroid yang tinggi ini menekan produksi TSH di kelenjar hipofisis, sehingga kadar TSH menjadi rendah dan bahkan kadang-kadang tidak terdeteksi. Pemeriksaan TSH generasi kedua merupakan pemeriksaan penyaring paling sensitif terhadap hipertiroidisme, oleh karena itu disebut TSH sensitive (TSHs), karena dapat mendeteksi kadar TSH sampai angka mendekati 0,05mIU/L. Untuk konfirmasi diagnostik, dapat diperiksa kadar T-4 bebas (free T-4/FT-4).

Pemeriksaan Penunjang Lain

Pemeriksaan penunjang lain seperti pencitraan (scan dan USG tiroid) untuk menegakkan diagnosis penyakit Graves jarang diperlukan, kecuali scan tiroid pada tes supresi tiroksin.

Pengelolaan Penyakit Graves

Terdapat 3 modalitas pengobatan pada penyakit Graves, yaitu obat antitiroid, operasi dan Iodium-131 (131I). Pilihan pengobatan tergantung pada beberapa hal, antara lain berat ringannya tirotoksikosis, usia pasien, besarnya struma, ketersediaan obat antitiroid dan respons/reaksi terhadapnya, serta penyakit lain yang menyertainya.

I. Obat-obatan

1. Obat Antitiroid : Golongan Tionamid

Terdapat 2 kelas obat golongan tionamid, yaitu tiourasil dan imidazol. Tiourasil dipasarkan dengan nama propiltiourasil (PTU) dan imidazol dipasarkan dengan nama metimazol dan karbimazol. Obat golongan tionamid lain yang baru beredar ialah tiamazol yang isinya sama dengan metimazol..

Mekanisme Kerja

Obat golongan tionamid mempunyai efek intra dan ekstratiroid. Mekanisme aksi intratiroid yang utama ialah mencegah/mengurangi biosintesis hormon tiroid T-3 dan T-4, dengan cara menghambat oksidasi dan organifikasi iodium, menghambat coupling iodotirosin, mengubah struktur molekul tiroglobulin dan menghambat sintesis tiroglobulin. Sedangkan mekanisme aksi ekstratiroid yang utama ialah menghambat konversi T-4 menjadi T-3 di jaringan perifer (hanya PTU, tidak pada metimazol). Atas dasar kemampuan menghambat konversi T-4 ke T-3 ini, PTU lebih dipilih dalam pengobatan krisis tiroid yang memerlukan penurunan segera hormon tiroid di perifer. Sedangkan kelebihan metimazol adalah efek penghambatan biosintesis hormon lebih panjang dibanding PTU, sehingga dapat diberikan sebagai dosis tunggal.

Dosis

Besarnya dosis tergantung pada beratnya tampilan klinis, tetapi umumnya dosis PTU dimulai dengan 3×100-200 mg/hari dan metimazol/tiamazol dimulai dengan 20-40 mg/hari dosis terbagi untuk 3-6 minggu pertama. Setelah periode ini, dosis dapat diturunkan atau dinaikkan sesuai respons klinis dan biokimia. Apabila respons pengobatan baik, dosis dapat diturunkan sampai dosis terkecil PTU 50mg/hari dan metimazol/ tiamazol 5-10 mg/hari yang masih dapat mempertahankan keadaan klinis eutiroid dan kadar T-4 bebas dalam batas normal.4 Bila dengan dosis awal belum memberikan efek perbaikan klinis dan biokimia, dosis dapat dinaikkan bertahap sampai dosis maksimal, tentu dengan memperhatikan faktor-faktor penyebab lainnya seperti ketaatan pasien minum obat, aktivitas fisis dan psikis.

Efek Samping

Meskipun jarang terjadi, harus diwaspadai kemungkinan timbulnya efek samping, yaitu agranulositosis (metimazol mempunyai efek samping agranulositosis yang lebih kecil), gangguan fungsi hati, lupus like syndrome, yang dapat terjadi dalam beberapa bulan pertama pengobatan.3 Untuk mengantisipasi timbulnya efek samping tersebut, sebelum memulai terapi perlu pemeriksaan laboratorium dasar termasuk leukosit darah dan tes fungsi hati, dan diulang kembali pada bulan-bulan pertama setelah terapi. Bila ditemukan efek samping, penghentian penggunaan obat tersebut akan memperbaiki kembali fungsi yang terganggu, dan selanjutnya dipilih modalitas pengobatan yang lain seperti 131I atau operasi. Bila timbul efek samping yang lebih ringan seperti pruritus, dapat dicoba ganti dengan obat jenis yang lain, misalnya dari PTU ke metimazol atau sebaliknya.

Evaluasi

Evaluasi pengobatan perlu dilakukan secara teratur mengingat penyakit Graves adalah penyakit autoimun yang tidak bisa dipastikan kapan akan terjadi remisi. Evaluasi pengobatan paling tidak dilakukan sekali/bulan untuk menilai perkembangan klinis dan bikokimia guna menentukan dosis obat selanjutnya. Dosis dinaikkan dan diturunkan sesuai respons hingga dosis tertentu yang dapat mencapai keadaan eutiroid. Kemudian dosis diturunkan perlahan hingga dosis terkecil yang masih mampu mempertahankan keadaan eutiroid, dan kemudian evaluasi dilakukan tiap 3 bulan hingga tercapai remisi. Parameter biokimia yang digunakan adalah FT-4 (atau FT-3 bila terdapat T-3 toksikosis), karena hormon-hormon itulah yang memberikan efek klinis, sementara kadar TSH akan tetap rendah, kadang tetap tak terdeteksi, sampai beberapa bulan setelah keadaan eutiroid tercapai. Sedangkan parameter klinis yang dievaluasi ialah berat badan, nadi, tekanan darah, kelenjar tiroid, dan mata.

2. Obat Golongan Penyekat Beta

Obat golongan penyekat beta, seperti propranolol hidroklorida, sangat bermanfaat untuk mengendalikan manifestasi klinis tirotoksikosis (hyperadrenergic state) seperti palpitasi, tremor, cemas, dan intoleransi panas melalui blokadenya pada reseptor adrenergik. Di samping efek antiadrenergik, obat penyekat beta ini juga dapat -meskipun sedikit- menurunkan kadar T-3 melalui penghambatannya terhadap konversi T-4 ke T-3. Dosis awal propranolol umumnya berkisar 80 mg/hari.

Di samping propranolol, terdapat obat baru golongan penyekat beta dengan durasi kerja lebih panjang, yaitu atenolol, metoprolol dan nadolol. Dosis awal atenolol dan metoprolol 50 mg/hari dan nadolol 40 mg/hari mempunyai efek serupa dengan propranolol.

Pada umumnya obat penyekat beta ditoleransi dengan baik. Beberapa efek samping yang dapat terjadi antara lain nausea, sakit kepala, insomnia, fatigue, dan depresi, dan yang lebih jarang terjadi ialah kemerahan, demam, agranulositosis, dan trombositopenia. Obat golongan penyekat beta ini dikontraindikasikan pada pasien asma dan gagal jantung, kecuali gagal jantung yang jelas disebabkan oleh fibrilasi atrium. Obat ini juga dikontraindikasikan pada keadaan bradiaritmia, fenomena Raynaud dan pada pasien yang sedang dalam terapi penghambat monoamin oksidase.

3. Obat-obatan Lain

Obat-obat seperti iodida inorganik, preparat iodinated radiographic contrast, potassium perklorat dan litium karbonat, meskipun mempunyai efek menurunkan kadar hormon tiroid, tetapi jarang digunakan sebagai regimen standar pengelolaan penyakit Graves. Obat-obat tersebut sebagian digunakan pada keadaan krisis tiroid, untuk persiapan operasi tiroidektomi atau setelah terapi iodium radioaktif.

II. Operasi

Pilihan operasi jenis tiroidektomi subtotal pada penyakit Graves diindikasikan bila struma besar atau dengan struma retrosternal hingga menyebabkan pendesakan, respons terhadap obat antitiroid kurang memadai, atau terdapat efek samping obat.

Sebelum tindakan operasi dilaksanakan, keadaan hipertiroidismenya harus diobati terlebih dulu hingga tercapai eutiroidisme baik klinis maupun biokimia. Iodida inorganik biasanya diberikan selama 7-10 hari sebelum operasi dengan tujuan mengurangi vaskularisasi kelenjar tiroid dan mempermudah prosedur operasi. Di senter yang berpengalaman, angka hipertiroidisme yang teratasi mencapai 98% dengan sedikit komplikasi operasi. Komplikasi hipotiroidisme yang terjadi, terutama disebabkan sedikitnya sisa tiroid yang tertinggal dan adanya antibodi antitiroid.

Angka kekambuhan hipertiroidisme dilaporkan sebanyak 5-15%, sebagian besar dialami kelompok pasien dengan kadar TR-Ab tinggi sebelum operasi dan dengan keterlibatan mata yang serius. Pada kelompok seperti ini sebaiknya dilakukan tiroidektomi total, bukan tiroidektomi subtotal. Pada kelompok yang mengalami kekambuhan pasca tiroidektomi subtotal, pilihan selanjutnya ialah terapi Iodium radioaktif.

III. Iodium Radioaktif

Terapi iodium radioaktif merupakan terapi pilihan pada pasien yang mengalami kekambuhan setelah terapi obat antitiroid jangka panjang dengan problem kardiak, atau pasien Graves yang berat karena kelompok tersebut diperkirakan akan sulit mencapai remisi dengan obat antitiroid. Indikasi lain terapi ini ialah bila terdapat efek samping serius terhadap obat antitiroid, juga pada sebagian besar pasien multinodular-uninodular toksik. Terapi iodium radioaktif dikontraindikasikan pada wanita hamil dan sedang menyusui.

Evaluasi pasien dilakukan dengan interval 4-6 minggu selama 3 bulan pertama, dan selanjutnya sesuai dengan keadaan klinis dan biokimia. Bila ingin hamil, sebaiknya ditunda hingga 4 bulan pascaterapi.2 Hipotiroidisme, yang sering merupakan komplikasi terapi iodium radioaktiv, dapat muncul pada 6-12 bulan pertama setelah terapi, tetapi dapat juga muncul setiap saat. Bila hipotiroidisme terjadi, dapat diberikan L-tiroksin dosis titrasi, dengan target kadar FT-4 dan TSH normal. Bila telah tercapai eutiroid yang stabil, evaluasi dapat dilakukan setahun sekali.

Oftalmopati Graves

Meskipun mekanisme hubungan penyakit Graves dengan oftalmopati Graves belum jelas, pengelolaan terhadap tirotoksikosis merupakan langkah awal yang harus dilakukan. Pada oftalmopati ringan atau sedang, di samping usaha mempertahankan keadaan eutiroidisme, yang juga perlu dilakukan ialah:

·         Hentikan rokok

·         Hindari cahaya yang sangat terang dan debu

·         Tidur dengan posisi kepala terangkat

·         Gunakan artificial tears dan salep mata sederhana pada malam hari

·         Obat diuretik.

Pada oftalmopati berat, ditandai dengan memberatnya diplopia dan keratitis ekspose atau neuropati optika, perlu pengobatan tambahan: 

• ·         Glukokortikoid (prednison 40-80 mg/hari, dosis diturunkan bertahap, paling tidak selama 3 bulan)
• ·         Radioterapi (dosis 20 Gy, diberikan dalam 10 kali dosis 2 Gy)
• ·         Operasi dekompresi orbita
• ·         Obat-obatan (eksperimental) imunosupresi seperti azatioprin atau siklosporin

Penyakit Graves dengan Kehamilan

Wanita pasien penyakit Graves sebaiknya tidak hamil dahulu sampai keadaan hipertiroidisme-nya diobati dengan adekuat, karena angka kematian janin pada hipertiroidisme yang tidak diobati tinggi. Bila ternyata hamil juga dengan status eutiroidisme yang belum tercapai, perlu diberikan obat antitiroid dengan dosis terendah yang dapat mencapai kadar FT-4 pada kisaran angka normal tinggi atau tepat di atas normal tinggi. PTU lebih dipilih dibanding metimazol pada wanita hamil dengan hipertiroidisme, karena alirannya ke janin melalui plasenta lebih sedikit, dan tidak ada efek teratogenik. Kombinasi terapi dengan tiroksin tidak dianjurkan, karena akan memerlukan dosis obat antitiroid lebih tinggi, di samping karena sebagian tiroksin akan masuk ke janin, yang dapat menyebabkan hipotiroidisme.

Evaluasi klinis dan biokimia perlu dilakukan lebih ketat, terutama pada trimester ketiga. Pada periode tersebut, kadang-kadang -dengan mekanisme yang belum diketahui- terdapat penurunan kadar TSHR-Ab dan peningkatan kadar thyrotropin receptor antibody, sehingga menghasilkan keadaan remisi spontan, dan dengan demikian obat antirioid dapat dihentikan. Wanita melahirkan yang masih memerlukan obat antiroid, tetap dapat menyusui bayinya dengan aman.

Remisi

Angka keberhasilan remisi dipengaruhi beberapa hal, antara lain lamanya pengobatan, kadar TSH dan kadar antibodi terhadap reseptor TSH. Dianjurkan lama pengobatan dengan obat antitiroid berkisar antara 1-2 tahun. Dahulu, usaha untuk meningkatkan angka remisi dilakukan dengan menambah hormon L-tiroksin. Dasarnya, obat antitiroid mempunyai efek imunosupresif dan dengan kombinasi L-tiroksin maka dosis obat antitiroid dapat dimaksimalkan. Tetapi dari beberapa penelitian klinis berikutnya, seperti dilaporkan Edmonds CJ dan Tellez M, tidak terdapat perbedaan bermakna antara obat kombinasi dengan obat tunggal.

Bila remisi telah tercapai, pengobatan dapat dihentikan, tetapi evaluasi tetap harus diteruskan. Pada tahun pertama, evaluasi dilakukan tiap 3 bulan, karena kekambuhan biasanya terjadi pada periode tersebut. Kemudian evaluasi dapat dilakukan tiap 1 tahun. Dalam evaluasi tersebut, parameter yang diperiksa ialah tanda dan gejala klinis serta pemeriksaan laboratorium TSH dan FT-4 (atau FT-3 bila terdapat T-3 toksikosis).

Bila terjadi kekambuhan, pilihan pengobatan selanjutnya adalah 131I atau operasi. Obat antitiroid dapat dicoba lagi bila pasien menolak atau terdapat kontraindikasi pengobatan iodium radioaktif atau operasi. Angka kekambuhan dipengaruhi oleh kadar TSH yang selalu rendah atau tak terdeteksi untuk jangka panjang walaupun keadaan eutiroid telah tercapai, atau adanya kadar antibodi reseptor TSH yang tinggi.

Penutup

Berbagai faktor perlu dipertimbangkan dalam pemilihan jenis pengobatan penyakit Graves, antara lain berat ringannya tirotoksikosis, usia pasien, besarnya struma, ketersediaan obat antitiroid dan respons/reaksi terhadapnya, serta penyakit lain yang menyertainya.

Dan, mengingat penyakit Graves merupakan penyakit autoimun yang tidak dapat diketahui secara pasti kapan remisi tercapai, dan membutuhkan penekanan proses autoimun secara terus menerus, maka pengelolaan penyakit ini memerlukan evaluasi teratur dan kerjasama dokter dengan pasien, -termasuk ketaatan pasien minum obat-, sehingga tujuan pengobatan dapat dicapai.

---

Daftar Pustaka

1. Davies TF. Graves’ disease. In: Lewis E. Braverman dan Robert D. Utiger (editor). Werner & Ingbar’s The Thyroid, A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.p. 518-55.

2. Weetman AP. Graves’ disease. N Engl J Med 2000;343(17):1236-48.

3. Cooper DS. Treatment of thyrotoxicosis. In: Lewis E. Braverman dan Robert D. Utiger (editor). Werner & Ingbar’s The Thyroid, A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000.p. 691-715

.
4. Woeber KA. Update on the management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Intern Med. 2000;160:1067-71.

5. Singer PA., Cooper DS., Levy EG, et al. Treatment guideline for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. JAMA. 1995;273:808-12.

6. Edmond CJ, Tellez M. Treatment of Graves’ disease by carbimazole: high dose with thyroxine compared to titration dose. Eur J Endocrinology. 1994;131(2):120-4.