PATOFISIOLOGI ATEROSKLEROSIS

PATOFISIOLOGI ATEROSKLEROSIS

Perubahan paling awal yang mendahului lesi aterosklerosis berada pada sel endotel. Umumnya cedera endotel kronik mengakibatkan disfungsi endotel yang tidak memberikan gejala. Cedera endotel akan menurunkan produksi nitrik oksida (NO), meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan adhesi lekosit, serta berpotensi trombotik. Cedera endotel mengakibatkan terjadinya disfungsi sel endotel dan menjurus pada respons kompensatorik yang mengubah homeostasis normal sel endotel dan meningkatkan adhesi leukosit atau trombosit terhadap endotel.⁽¹⁾

Akumulasi lipoprotein pada dinding pembuluh darah terutama LDL dengan kandungan kolesterol tinggi, diikuti oleh modifikasi lipoprotein pada lesi melalui proses oksidasi. Pada awal proses aterogenesis ekspresi sel endotel melalui ICAM-I (intercellular adhesion molekul-I) berikatan dengan macam-macam leukosit. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-I) mengikat monosit dan limfosit T. Setelah monosit melekat pada sel endotel, monosit akan beremigrasi melewati taut antar sel endotel masuk ke dalam tunika intima dan mengalami trasformasi menjadi makrofag setelah dirangsang oleh kemokin. ⁽¹⁾

Makrofag mencerna lipoprotein LDL yang teroksidasi membentuk selsel busa. Makrofag memproduksi interleukin-1 (IL-1) dan tumor necrosis factor (TNF) yang meningkatkan adhesi lekosit. Makrofag juga menggerakkan beberapa kemokin termasuk monocyte chemotactic protein-1 (MCP-I) yang merekrut lebih banyak lekosit ke dalam bercak ateroma. Oksigen toksik yang dihasilkan oleh makrofag menyebabkan oksidasi LDL. Partikel LDL yang tertangkap pada dinding pembuluh darah akan mengalami oksidasi progresif dan masuk ke dalam makrofag melalui reseptor scavenger pada permukaan sel membentuk peroksidase lemak dan memudahkan penimbunan ester kolesterol kemudian membentuk sel busa. ⁽¹⁾

Selanjutnya terjadi pembentukan fatty streak yang terdiri dari monosit lipid laden dan makrofag yang mencerna LDL yang teroksidasi bersama-sama dengan limfosit T. - Cedera endotel juga menginduksi sel endotel yang bersifat prokoagulan dan membentuk substansi vasoaktif seperti sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan.

Proses radang merangsang migrasi dan proliferasi sel otot polos pembuluh darah membentuk bercak ateroma. Bilamana proses radang tidak efektif untuk melawan agen penyerang maka respon radang akan berlangsung terus sehingga akan di-rekrut lebih banyak sel-sel makrofag, limfosit, dan trombosit, yang beremigrasi dari pembuluh darah masuk kedalam lesi aterosklerosis.

Adhesi trombosit dan pelepasan faktor-faktor activated platelets, makrofag, atau sel-sel pembuluh darah, menyebabkan migrasi sel-sel otot polos dari tunika media masuk ke dalam tunika intima. Proliferasi sel-sel otot pada tunika intima dan matriks ekstrasel mengakibatkan akumulasi kolagen dan proteoglikan, mengubah fatty streak menjadi suatu ateroma fibrofatty yang matang dan menyokong pertumbuhan lesi aterosklerotik yang progresif.

Fatty streaks yang progresif berkembang menjadi lesi sedang danlanjut, kemudian akan membentukfibrous cap yang berbatasan denganlumen pembuluh darah.  Fibrous capmenutupi campuran dari lekosit, lemakdan debris seluler yang membentuksuatu pusat nekrotik. Pusat nekrotikterbentuk sebagai akibat pening-katan aktifitas platelet derived growth factor (PDGF), transforming growth fac-tor–ß (TGF- ß), IL-1, TNF-α, osteopontin dan penurunan degradasi jaringan ikat.

1Kolesterol ( LDL )

Serum amyloid A (SAA) adalah sejenis protein yang terdapat dalam plasma sebagai reaktan fuse akut dan timbul setelah berbagai macam rangsang seperti pembedahan, miokard infark, infeksi, dan penyakit kronis seperti arthritis. Protein-protein ini adalah bahan calon bagi amyloid protein A yang berganti kemudian sebagai prekursor amyloid fibrils pada amyloidosis sekunder. SAA dihubungkan dengan lipoprotein dan ditemukan terutama pada HDL dan VLDL klas-klas padat. Pada croton oil rabbit model of inflamation lebih dari 80% protein pada HDL diganti oleh SAA 72 jam setelah pemberian rangsangan. SAA yang diperkaya oleh partikel-partikel menjadi lebih padat, lebih besar, mempunyai mobilitas elektroforesis lebih lambat dan tidak mengandung apo A1, kolesterol, trigliserida dan fosfolipid. SAA juga meningkat pada VLDL saat apo E menurun.

Para peneliti mengamati bahwa tidak seperti HDL normal, HDL fase akut tidak menghambat bahkan memperkuat modifikasi LDL dan migrasi monosit pada coculture sel dinding aorta manusia. Pada studi ini inkubasi LDL dengan multilayer coculture dari sel endotel aorta dan sel otot polos manusia dengan menggunakan serum manusia menghasilkan modifikasi LDL oksidasi ringan. Penambahan monosit manusia ke bagian endotel dari coculture, setelah modifikasi LDL, menghasilkan peningkatan yang nyata dalam migrasi monosit ke subendotel coculture. Pemasukan HDL bersamaan dengan LDL ke dalam coculture, mencegah modifikasi LDL dan migrasi monosit. HDL normal atau HDL yang mengandung reaktan fuse akut yang utama, seperti serum Amyloid A (SAA HDL) yang diisolasi dari serum pasien dalam kondisi inflamasi termasuk arthritis atau dari individu yang mengalami oeprasi jantung, saat diinkubasi dengan coculture, tanpa penambahan LDL, tidak menyebabkan peningkatan migrasi monosit. Pemasukan SAA HDL bersama LDL, menghasilkan peningkatan yang nyata dalam transmigrasi monosit.

Mekanisme yang terlibat dalam interaksi SAA-HDL atau sel-sel, SAA-HDL dapat merubah lingkungan makro dari dinding arteri dengan merangsang kolagen. menunjukkan Bahwa SAA menyebabkan sintesa kolagen.SAA HDL mengaktifkan protein kinase C sehingga merangsang peroksidasi lipid yang meningkatkan penempatan LDL.LDL menjadi terikat dalam lingkungan mikro dalam matriks ekstra seluler ruang subendotel yang terpisah dari plasma antioksidan. Oksigen reaktif dan/atau lipid oksidasi seluler dapat ditransfer ke LDL dan mengawali peroksidasi lipid LDL.

Sejak tahap awal dari aterogenesis, ruang subendotel sebagian besar adalah seluler dan tidak mengandung monosit-makrofag yang melepaskan prooksidan kadar tinggi, sehingga hasilnya hanya sedikit LDL yang dioksidasi. MM-LDL ini dapat merangsang lapisan endotel untuk menghasilkan molekul adhesi untuk monosit, mensekresikan MCP-1 dan M-CSF. Peristiwa molekuler ini pada gilirannya dapat menyebabkan ikatan monosit, migrasi monosit ke ruang subendotel dan diferesiasi monosit menjadi makrofag. Selanjutnya makrofag dapat melepaskan oksigen reaktif dan aldehide yang kemudian mengubah MM-LDL menjadi bentuk modifikasi tinggi yang dikenali dan ditangkap oleh makrofag dan/atau reseptor LDL oksidasi, menghasilkan pembentukan foam cell.

Gambar 6.1 Peran Kolesterol LDL. 

  Obesitas

Obesitas sendiri ada hubungannya dengan Hiperlipidemia dimana nantinya proses menjadi aterosklerosis sama seperti proses terjadinya LDL menjadi aterosklerosis.

3Tekanan darah tinggi ( Hipertensi )

Jika memiliki tekanan darah tinggi (hipertensi), maka akan merusak arteri dalam cara yang sama seperti asap rokok. Arteri dirancang untuk memompa darah pada tekanan tertentu. Jika tekanan berlebihan, dinding arteri akan rusak. Kerusakan adinding arteri ini akan menimbulkan sebuah proses inflamasi dimana nantinya endotel atau dinding pembuluh darah ini akan memiliki sifat adhesi yang kuat dan mampu menarik molekul – molekul besar menemel di endotel sehingga timbullah plak yang lama kelamaan akan menimbulkan plak dan terjadi aterosklerosis.

 Gambar 6.2Progresivitas aterosklerosis .

4

    Trombosit

Sel-sel otot polos pada tunika media arteri dikelilingi oleh jenis jaringan ikat tertentu. Pada tunika media arteri matriks terdiri dari jaringan fibriler kolagen tipe I dan III, sedangkan pada lesi aterosklerosis terdiri dari proteoglikan bercampur dengan fibril kolagen yang tersebar. Molekul matriks penting dalam mempertahankan struktur jaringan ikat dan berperan penting dalam memandu fungsi sel. Sel-sel yang berikatan dengan matriks ekstrasel melalui reseptor integrin spesifik. Matriks metalloproteinase diproduksi oleh bermacam-macam sel yang berlokasi pada permukaan sel dan dicatat mendegradasi bermacam-macam matrikas ekstrasel. Matriks metalloproteinase dapat berpartisipasi dalam migrasi sel-sel otot polos.

 Sel-sel otot polos bermigrasi dari tunika media ke tunika intima, kemudian berproliferasi dan menyimpan komponen matriks ekstrasel, mengubah fatty streak menjadi suatu ateroma fibrofatty yang matang dan menyokong pertumbuhan lesi aterosklerotik menjadi progresif. Faktor – faktor pertumbuhan yang diimplikasikan pada proliferasi sel-sel otot polos adalah PDGF/platelet derived growth factor (dilepaskan oleh platelet adherent pada suatu fokus cedera endotel, dan oleh makrofag, sel-sel endotel dan sel-sel otot polos), FGF (fibroblast growth factor) dan TGF-α. Sel-sel otot polos juga dapat mengambil lemak yang sudah dimodifikasi dan hal ini menyokong pembentukan sel-sel busa. Sel-sel otot polos dapat menyintesis molekul-molekul matriks ekstrasel (kolagen) yang menstabilkan bercak aterosklerotik. Namun radang yang diaktifkan dan sel-sel imun pada bercak ataeroma dapat memicu apoptosis sel-sel otot polos pada tunika intima.

Perkembangan ateroma terdiri dari reaksi radang kronik dan semua komponen makrofag, limfosit, sel-sel endotel, dan sel-sel otot polos yang menyokong berbagai faktor yang mempengaruhi fungsi sel. Pada stadium awal bercak ateroma pada intima merupakan kumpulan sel-sel busa yang berasal dari makrofag dan sel-sel otot polos. Beberapa daripadanya akan mati dan melepaskan lemak dan debris seluler. Pada lesi yang progresif, ateroma dimodifikasi oleh sel otot polos yang menyintesis kolagen dan proteoglikan. Jaringan ikat terutama menonjol pada permukaan intima membentuk fibrous cap tetapi beberapa lesi tetap mempunyai pusat sentral yang mengandung debris seluler dan sel-sel ‘lipid laden’. Pecahnya fibrous cap dengan komplikasi terjadinya trombus sering dihubungkan dengan bukti-bukti klinis yang berakibat buruk.

Trombosit yang melekat pada dinding pembuluh darah pada tempat dimana terdapat aktivasi sel endotel menyokong perkembangan lesi aterosklerotik. Ruptur atau erosi dari bercak pada lesi akan merangsang aktivasi trombosit dan agregasi pada permukaan bercak yang ruptur, dan hal ini memicu serangan akut dari trombosis arterial. Aktivasi platelet dapat juga mempengaruhui pembentukan bercak oleh pelepasan ligan adhesif, seperti selectin-P yang diekspresikan pada membran trombosit dan memediasi interaksi trombosit-endotel. Sinyal dari selectin-P merangsang monosit dan makrofag untuk memproduksi kemoatraktan atau faktor pertumbuhan (PDGF).⁽²⁾

Gambar 6.3 Pembentukan aterosklerosis .⁽²⁾

Gambar 6.4 Sel-sel dalam proses pembentukan plak.⁽²⁾

Nyeri dada

Angina pektoris merupakan nyeri dada kardiak yang disebabkan oleh insufisiensi pasokan oksigen miokardium. Pasien seringkali mengemukakan rasa ditekan beban berat atau diremas yang timbul setelah aktivitas atau stress emosional. Nyeri dada aorta stenosis bergantung pada aktivitas, berhubungan dengan sinkop dan pada pemeriksaan fisik disertai murmur ejeksi sistolik pada daerah aorta. Kardiomiopati hipertrofi menyebabkan nyeri dada disertai adanya murmur sistolik yang bertambah keras pada valsalva maneuver. Vasospasme koroner menimbulkan nyeri dada pada saat istirahat. Diseksi aorta menyebabkan rasa nyeri dada hebat anterior menjalar ke belakang atas. Nyeri perikarditis biasanya berkurang apabila pasien condong ke depan. Nyeri prolaps katup mitral bersifat tajam. Adanya murmur sistolik akhir didahului klik midsistolik merupakan ciri khas prolaps katup mitral.

Vasospasme pembuluh darah koroner ini bisa dikarenakan adanya proses inflamasi, dan adanya hambatan pada alairan darah serta menyempitnya lumen pembuluh darah yang ahirnya menyebabkan pasokan O₂ menjadi berkurang dan terjadilah inskemik dan menyebabkan rangsangan pada neuron-neuron prifer yang memiliki nosiseptor yang peka terhadap nyeri. ⁽²⁾

DAFTAR PUSTAKA

1.    Lintong MT. Patomekanisme Terjadinya Aterosklerosis. Jurnal Biomedik. Vol 1, nomor 1. Laboratorium patologi anatomi FK Universitas Ram Ratulango Manado: Manado; 2012

2.    Rampengan HS. Mencari Penyebab Nyeri Dada: Kardiak dan Nonkardiak. Jurnal Kedokteran Yarsi 20 (1) : 045-053.  Jakarta: Fakultas Kedokteran Yarsi; 2014